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Artigo 01 - Neurofibromatose

Neurofibromatose
Este artigo é um capitulo do livro DOENÇAS GENÉTICAS EM PEDIATRIA, editado pelo Professor Dr.Gérson Carakushansky. Agradeçemos a EDITORA GUANABARA KOOGAN SA em permitir a divulgação do mesmo. Agradeçemos também aos autores, Professor Dr. Mauro Geller e o Dr. Aguinaldo Bonalumi Filho pela liberação do mesmo sem fins lucrativos.

NEUROFIBROMATOSE


AUTORES:

MAURO GELLER
- Professor Titular da Disciplina de Microbiologia e Imunologia das Faculdades de Medicina, Odontologia e Enfermagem da FESO, Rio de Janeiro.
- Membro do Comitê Diretor da "Internatoional Neurofibromatosis Foundation". U.S.A.
- Co-Fundador do CNNF (Centro Nacional de Neurofibromatose), Rio de Janeiro.

AGUINALDO BONALUMI FILHO
- Secretário do CNNF (Centro Nacional de Neurofibromatose), Rio de Janeiro.
- Médico Assistente de Microbiologia e Imunologia da FMT, Rio de Janeiro.
- Fellow em Genética do "Children's Medical Center", Harvard University Medical School, Boston, Massachussetts.


INTRODUÇÃO

>> A neurofibromatose (NF) é uma patologia genética com uma prevalência importante na população. Constitui um verdadeiro desafio para diversas especialidades médicas pois tendo um caráter pleiotrópico, costuma acometer vários setores do organismo.
>> A NF é o termo aplicado a duas patologias genéticas com poucas características em comum e muitas peculiaridades individuais que permitem fazer uma nítida distinção entre elas. A mais comum das duas é a neurofibromatose do tipo 1 (NF1, Síndrome de von Recklinghausen, neurofibromatose periférica), responsável por cerca de 90% de todos os casos e a mais rara é a neurofibromatose do tipo 2 (NF2, neurofibromatose acústica bilateral, neurofibromatose central). Pode-se afirmar que a NF1 é um dos distúrbios monogênicos mais freqüentes na infância, sendo considerada a mutação autossômica dominante espontânea "nova" mais comum nos seres humanos. A maior parte dos pediatras terá certamente alguma experiência pessoal com este distúrbio ao longo de sua vida profissional.
>> Em mais de 100 anos, desde que foi descrita por von Recklinghausen, pouco ainda se conhece em relação a diversos aspectos deste distúrbio genético. Acredita-se que as novas pesquisas no campo da terapia gênica e a disponibilidade de testes moleculares mais atualizados, trarão resultados animadores e um futuro promissor para os pacientes e seus familiares.
>> Neste capítulo tentaremos abordar de uma forma objetiva as principais características desta patologia à luz do conhecimento atual, visando um entendimento de sua etiopatogenia, sua história natural e os critérios diagnósticos que devem ser utilizados na sua detecção. É importante assinalar que a NF1 representa, também, um dos distúrbios pediátricos mais importantes no contexto da disponibilidade de um programa de supervisão de saúde dos pacientes, através de uma orientação antecipatória de suas manifestações ou complicações.


DEFINIÇÃO

>> A NF1 é um distúrbio genético caracterizado, essencialmente, pela presença de importantes manifestações cutâneas, tais como manchas café com leite, efélides (sardas) e neurofibromas. Outras características incluem presença de nódulos de Lisch, displasia de ossos longos, glioma óptico e neurofibroma plexiforme. Já a NF2, manifesta-se pela presença de neuromas acústicos, normalmente bilaterais em 95% dos pacientes e de uma opacidade subcapsular posterior do cristalino, presente em 45% dos indivíduos com NF2. Ademais, os pacientes podem também apresentar meningiomas, schwannomas e gliomas.
>>
Além de possuírem uma diversidade nas suas manifestações clínicas, estas duas entidades são também ocasionadas por diferentes genes autossômicos dominantes, os quais estão situados em cromossomos distintos (veja quadro 38-1). O gene da NF1 está localizado no braço longo do cromossomo 17 e o gene da NF2 está localizado no braço longo do cromossomo 22. O gene responsável pela NF2 foi clonado através de clonagem posicional na Unidade de Neurogenética do Massachussettts General Hospital em 1993 e codifica uma proteína que foi denominada de Merlin. Esta proteína tem homologia com uma família de proteínas associadas ao citoesqueleto (mosesina, ezrina, radixina e talina). A proteína Merlin também é chamada de schwannomina , devido ao seu envolvimento na formação dos schwannomas que tipicamente fazem parte do quadro clínico da NF2. A função desta proteína é a de servir como uma ligação entre o citoesqueleto e a membrana celular. Atualmente pesquisa-se como uma mutação na merlina/schwannomina, que parece agir como uma proteína supressora tumoral, resulta no controle alterado do crescimento celular.

QUADRO 38-1
NF1 NF2
FREQÜÊNCIA
1/3.000 1/40.000
HERANÇA
AUTOSSÔMICA DOMINANTE AUTOSSÔMICA DOMINANTE
LOCALIZAÇÃO NO CROMOSSOMO
17 22
PELE
MANCHAS CAFÉ COM LEITE, EFÉLIDES E NEUROFIBROMAS RARA MANCHA CAFÉ COM LEITE E NEUROFIBROMAS
TUMORES
NEUROFIBROMAS, GLIOMAS ÓPTICO E GLIOMAS NEUROMAS ACÚSTICOS, SCHWANNOMAS, MENINGIOMAS
OLHOS
NÓDULOS DE LISCH OPACIDADE SUBCAPSULAR POSTERIOR DO CRISTALINO
ALTERAÇÕES COGNITIVAS
DISTÚRBIO DE APRENDIZADO NENHUMA
QUADRO 38-1. Comparação entre as principais características da NF1 e NF2



HISTÓRICO

>> Possivelmente, o mais antigo portador de NF descrito foi um abade escriba chamado Heinricus que viveu no século XIII na Áustria. Apresentava alteração em membro superior além de nódulos na pele, sugestivos de NF1.
>> Em 1793 um artigo publicado por Tilesius, em latim, e alemão fez a primeira descrição de tumores fibrosos múltiplos da pele. Referiu-se a um paciente chamado de "Homem Verruga" (Wart Man), em seu artigo intitulado "Caso histórico da pele estranhamente desagradável". Este indivíduo apresentava numerosos nódulos cutâneos, prurido generalizado, escassas manchas de coloração irregular nas pernas e uma circunferência craniana superior ao normal. O apelido de "Homem Verruga" foi dado por seu professor Christian Friedrech Ludwig.
>> Aproximadamente um século depois, em 1882, Frederich Daniel von Recklinghausen relatou em sua monografia dois novos casos, mas na época já existiam 168 citações em publicações anteriores. Apresentou dois casos de neurofibromatose múltipla, um dos quais foi à necropsia, e onde postulava que os tumores ao longo dos grandes nervos periféricos e também os falsos neuromas da pele provinham do tecido conjuntivo, bainha dos nervos e dos plexos nervosos, particularmente do perinervo e do endonervo. Também descreveu áreas pigmentadas na pele, mas aparentemente não incluiu manchas café com leite como parte da patologia. Frisou que raramente tumores do sistema nervoso central se faziam acompanhar de manifestações cutâneas e que nenhum dos pacientes relatados apresentava manifestações neurológicas, exceto um QI aparentemente baixo. A maior contribuição de von Recklinghausen foi a identificação da NF como uma entidade nosológica individualizada.
>> No século XIX, Joseph Carey Merrick conhecido como "Homem Elefante", foi o grande responsável pela divulgação errônea da NF, pois desde sua infância era apresentado ao público em circos. Desse modo, despertou a atenção de muitos médicos que a partir daí iniciaram estudos mais aprofundados sobre NF. Apresentava grande deformidade estética da face, além de uma grave deformidade de quadril. Hoje se sabe que Merrick, na realidade, não era portador de NF1 e sim da síndrome de Proteus.
>>
Chauffard, Marre e Bernard em 1896 foram, provavelmente, os primeiros a descreverem a mudança pigmentar como representante do aspecto básico da doença. Em 1900, Thomson relatou o caráter hereditário da patologia.
>> Em 1918, Prieser e Davenport estabeleceram que a patologia apresentava um caráter de transmissão genética dominante.
>> Em 1940, Davis incluiu o glioma óptico como parte da patologia e Crowe, Schull e Neel, em 1956, investigaram os significados genéticos e clínicos da pigmentação macular. De seus estudos, concluíram que as manchas café com leite são sinais patognomônicos da neurofibromatose generalizada. Esses autores sugeriram que um indivíduo que apresentasse mais de 6 manchas café com leite e que excedessem a 1,5 cm em seu maior diâmetro, deveria ser diagnosticado como neurofibromatose, mesmo na ausência de história familiar. Relataram ainda a ocorrência de degeneração maligna. Segundo os autores, sobre as alterações endócrinas, pode-se encontrar desenvolvimento somático insuficiente e retardamento da maturação sexual (hipogonadismo), bem como hipopituitarismo, hipotireoidismo e tumores adrenais (feocromocitoma).
>>
Em 1987, Barker et al e Seizinger et al mapearam os genes responsáveis por NF1 e NF2 respectivamente nos cromossomos 17 e 22.


PREVALÊNCIA

>> A NF1 é o distúrbio genético dominante mais freqüente, ocorrendo uma vez em cerca de 3000 indivíduos (Rubinstein et al, 1990, Riccardi, 1992, Shen et al, 1996. Metade dos casos representam mutações novas. A taxa de mutação para o gene NF1 (1/10.000) está situada entre as mais altas já descritas para qualquer gene conhecido em seres humanos. A causa desta inusitada alta taxa de mutação é desconhecida.
>>
A NF1 tem sido observada em diferentes partes do mundo, incidindo em todas as raças e possuindo uma correlação idêntica entre homens e mulheres.


ETIOPATOGENIA E ASPECTOS GENÉTICOS DA NF1

>> A NF1 é um distúrbio genético autossômico dominante, pleiotrópico, com marcante variabiliadade na sua expressividade. Como costuma acontecer nas doenças hereditárias de um modo geral, o mapeamento e a clonagem do gene possibilitou uma melhor compreensão a respeito da patogenia deste distúrbio. Em particular, a variabilidade fenotípica e a diversificada expressividade podem ser estudadas com a utilização de técnicas moleculares (Carey e Viskochil, 1999).
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O gene da NF1 foi mapeado em 1987 por pesquisadores de Salt Lake City (Barker et al), que através da análise de ligação conseguiram localizá-lo no braço longo do cromossomo 17, mais precisamente em 17q11.2. O gene foi isolado e clonado, através de clonagem posicional, três anos depois por Cawthon et al,1990 e Wallace et al, 1990. Mais recentemente, a seqüência inteira do gene NF1 foi divulgada (Viskochil et al, 1993 e, Gutmann et al 1993).
>> O gene da NF1 é constituído de 59 exons e possui 350 Kb de DNA, o que justifica a elevada taxa de mutação espontânea. Possui uma das mais altas taxas de mutação espontânea conhecidas no ser humano, alcançando cerca de 1 em 10.000 por geração. Aproximadamente 50% dos casos de NF1 são resultantes de mutações novas e destas, 80% são de origem paterna.
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Variantes alélicos causadores de mutação: pelo menos 250 diferentes mutações do locus NF1 foram identificadas. A maioria das mutações descritas são exclusivas de uma determinada família. Somente algumas mutações foram observadas repetidamente, sendo que nenhuma foi encontrada em mais do que um pequeno percentual das famílias estudadas. Diferentes mecanismos de mutações foram também observados, incluindo entre eles substituição de aminoácidos, deleções (que podem comprometer somente poucos pares de bases, múltiplos exons ou um gene inteiro), inserções, mudanças em introns, alterações na região 3' não traduzida do gene, ou até mesmo alterações cromossômicas grosseiras. Cerca de 70% das mutações descritas em pacientes com NF1 parecem causar um grave truncamento do produto gênico (Heim et al, 1995; Shen et al, 1996).
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Pacientes com grandes deleções (>700 kb) englobando o gene NF1 inteiro, apresentam um fenótipo com grave comprometimento cognitivo, alterações faciais e neurofibromas cutâneos que se desenvolvem antes dos cinco anos de idade (Kayes et al, 1994). Isto sugere que a deleção do gene NF1 inteiro incluindo genes contíguos provoca um fenótipo NF1 mais acentuado.
>> Sabe-se que o gene responsável pela NF1 codifica um mRNA transcrito de 13 kb e o seu produto gênico é uma proteína com 2.818 aminoácidos conhecida como neurofibromina. Esta proteína atua como um supressor tumoral. Mostra a presença de um domínio guanosina trifosfato (GTPase)-proteína ativadora (GAP), que é homólogo a duas proteínas inibidoras Ras encontradas em leveduras. Ras é uma proteína que liga guanosina trifosfato (GTP) e está envolvida na via de transdução de sinal. A função da neurofibromina é interagir com Ras ligada a GTP, participando assim na hidrólise de GTP em guanosina difosfato (GDP) com a subseqüente inativação de Ras. Se Ras sofrer mutação para sua forma oncogênica, não estará mais sujeita a inativação pela neurofibromina e pode resultar em uma célula normal ou cancerosa. Quando as mutações ocorrem no gene NF1, a neurofibromina defeituosa não pode mais inativar Ras, resultando em níveis aumentados de Ras ligado a GTP e uma alteração nos sinais que controlam o crescimento celular e a multiplicação. Estes resultados são consistentes com o funcionamento normal da neurofibromina como uma proteína supressora tumoral , que funciona inibindo Ras. Muitas pesquisas em andamento estão envolvidas com o objetivo de elucidar melhor as diferentes ações da neurofibromina no organismo humano.
>> Algumas pesquisas sugerem que as neurofibrominas também podem ser importantes para o desenvolvimento de células cerebrais maduras e também para as células da glia. As pesquisas em curso, sobre a influência da neurofibromina em células da glia, poderão permitir a compreensão do desenvolvimento dos tumores que são comuns em NF1.
>> Sabemos que o termo expressividade refere-se à variabilidade de sinais físicos ou clínicos associados a um dado gene (veja Cap.3). A NF1 é precisamente um dos distúrbios genéticos que melhor exemplifica tal fenômeno, pois expressa uma alta variabilidade nas suas manifestações, mesmo nos casos intrafamiliares. Assim, um paciente gravemente afetado pode ter descendentes levemente afetados ou vice-versa, além da freqüente diversidade de manifestações fenotípicas.
>> Quanto a penetrância do gene da NF1, esta é completa, ou seja, a avaliação da capacidade deste gene de se expressar, sempre que estiver presente, foi estimada em 100%.
>> Quando um indivíduo é portador do gene para NF1, existe um risco de 50% em cada gravidez de transmissão deste gene para sua prole, independente do sexo, e o conhecimento deste fato será muito importante para o aconselhamento genético familiar. A neurofibromatose comumente ocorre em uma ou duas gerações. Em algumas famílias, pode ocorrer entre quatro a seis gerações.
>> As múltiplas malformações são resultantes de fatores displásicos de origem genética e de caráter pleiotrópico, capazes de afetar vários órgãos ou tecidos. A sua ação ocorre antes do 30º dia de vida intra-uterina, período durante o qual se elabora a diferenciação dos esboços viscerais.
>> A sede e a intensidade das malformações estão relacionadas ao estado de desenvolvimento embrionário, durante o qual há ação do gene com afinidade eletiva deste, para certos esboços embrionários. Estas malformações nos fenômenos de indução, determinando alterações dos centros organizadores, podem acarretar malformações mesodérmicas (viscerais, ósseas), por mecanismo indireto de caráter regional ou difuso. Uma mutação no gene NF1 que ocorra durante o desenvolvimento embrionário afetará apenas algumas células do indivíduo, resultando em mosaicismo somático. Neste casos, as características da doença podem estar confinadas a apenas uma parte do corpo, como será discutido mais adiante (neurofibromatose segmentar).


MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

>> Embora a penetrância do gene da NF1 seja essencialmente completa, as manifestações clínicas deste distúrbio são extremamente variáveis como assinalaram Rubinstein e Korf (1990), Korf (1999), Riccardi( 1992) , Huson (1994) e Friedman e Birch (1997).
>> Múltiplas manchas café com leite ocorrem praticamente em quase todos os pacientes. Para as crianças, que apresentam múltiplas manchas café com leite, é necessário um acompanhamento médico cautelososo com a finalidade de detectar o aparecimento de novos sinais ou sintomas de neurofibromatose. Se apenas as manchas café com leite são encontradas em um indivíduo, um diagnóstico definitivo de NF1 não pode ser feito, mas nem tampouco deve ser descartado. O mais prudente é que estas crianças sejam acompanhadas quanto ao surgimento dos demais sinais e sintomas, visto que eles só podem surgir no final da infância ou mesmo na época da adolescência.
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As manifestações clínicas da NF1 na criança são principalmente representadas por características cutâneas. As manchas café com leite podem estar presentes desde o nascimento e posteriormente multiplicam-se, principalmente na puberdade. Não existe relação entre o número de manhas presentes e a gravidade da NF. Não é raro observar a presença de algumas manchas café com leite em crianças que aparentemente não são afetadas pela NF e por este motivo, deve-se sempre evitar um exagero diagnóstico.
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As manchas café com leite da NF são caracteristicamente ovais, com bordas irregulares, áreas planas e sua coloração varia de amarelo a marrom. Em pessoas melanodérmicas, podem ser vistas com o auxílio de uma lâmpada de Wood. Distribuem-se assimetricamente pelo tronco e extremidades, poupando as palmas, plantas, mucosa oral e face. Possuem uma predileção por áreas não expostas ao sol, são assintomáticas e potencialmente podem sofrer alterações malignas.
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No homem, a intensidade da cor aumenta na puberdade ou então permanece estacionária. Na mulher, essas áreas tornam-se mais escuras com a gestação e geralmente assim persistem por todo o período gestacional. O retorno à cor original, todavia, fica inteiramente dependente do número de gestações dessas pacientes. Normalmente as manchas precedem o aparecimento dos neurofibromas.
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Histologicamente, tanto a pigmentação macular como as efélides da neurofibromatose consistem em uma disposição anormal de melanina na camada basal.
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Existem mais de 100 condições genéticas ou anomalias congênitas múltiplas que incluem a mancha café com leite e/ou outras características de NF1 como um componente. Entretanto, a maioria desses distúrbios raramente se confunde com NF1. Neste contexto, merecem ser destacadas 12 patologias:

1. NF2 (neuromas acústicos bilaterais, tumores de nervos cranianos e raízes medulares, manifestações cutâneas são menos freqüentes que na NF1).
2. Múltiplas manchas café com leite (é de caráter autossômico dominante sem outras características de NF).
3. Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (é uma síndrome macrossômica de transmissão autossômica dominante, que evolui com múltiplos lipomas, hamartomas e hemangiomas, além de macroencefalia e manchas pigmentadas no pênis).
4. Fibromatose hialina juvenil (múltiplos tumores subcutâneos, fibromatose gengival).
5. Síndrome de Leopard (múltiplos lentigos, eletrocardiograma alterado, hipertensão ocular, estenose pulmonar, retardo de crescimento, surdez).
6. Síndrome de McCune-Albright (grandes manchas café com leite com bordas irregulares, displasia poliostótica fibrosa, disfunção endócrina)
7. Neoplasia múltipla endócrina tipo 2B (neuromas na mucosa, neuromas conjuntivais, feocromocitoma, carcinoma medular da tireóide).
8. Múltiplos lipomas (múltiplos lipomas cutâneos).
9. Síndrome de Noonan (autossômica dominante, caracterizada por baixa estatura, pescoço alado, face peculiar e estenose pulmonar).
10. Síndrome de Proteus (excessivo crescimento regional, múltiplos lipomas, hiperpigmentação).
11. Esclerose tuberosa (máculas despigmentadas, fibroangiomas, manchas café com leite, gliomas corticais cerebrais, convulsão e retardamento mental).
12. Síndrome de Watson (autossômica dominante, caracterizada por manchas café com leite, estenose pulmonar e inteligência limitada).

>> Cumpre assinalar que 10 a 15% dos indivíduos considerados normais apresentam uma ou duas manchas café com leite, sem que isto caracterize necessariamente uma patologia.
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Efélides são pequenas máculas pigmentadas encontradas em áreas da pele não expostas ao sol (axilar, inguinal e inframamária) e possuem 2 ou 3 mm de diâmetro
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As efélides quando presentes são muito específicas da NF. Costumam aparecer na adolescência e sua localização mais freqüente é a axila e a região inguinal. Ocasionalmente as efélides podem estar presentes difusamente no adulto.
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Os neurofibromas são os tumores benignos da cobertura do nervo, daí o seu nome. Quando presentes, desenvolvem-se na pele ou em cavidades do corpo, muitas vezes assintomáticos, podem causar alterações estéticas dermatológicas ou até pressionar nervos. Surgem como pequenos nódulos em crescimento. Esses nódulos cutâneos são moles quando apalpados e tem a coloração variando entre rósea e roxa.
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Os neurofibromas se originam na bainha dos nervos raquideanos, cranianos e simpáticos. Constituem-se em nódulos de tamanho e número variáveis, geralmente indolores e que se situam ao longo dos troncos nervosos. Podem ser nodulares, geralmente sésseis, ou difusos. Com o tempo, os tumores podem se tornar grandes e pedunculados.
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ormalmente não interferem com a função nervosa, a não ser nos casos em que haja compressão ou invasão dos nervos com conseqüente paralisia. Em 5% dos indivíduos tornam-se sarcomatosos. As formas de apresentação dos neurofibromas são variadas, sendo a subcutânea a mais encontrada. Neste caso, a pele acima correspondente pode ser avermelhada ou violácea.
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Os tumores cutâneos e subcutâneos, em sua maioria, aparecem somente durante a puberdade. Porém, raramente podem manifestar-se precocemente aos 6 meses de idade ou tardiamente aos 18 anos. Existem poucos relatos de casos ao nascimento. Por volta da quarta década podem envolver quase todo o corpo.
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Os tumores subcutâneos apresentam duas formas: a primeira é firme, constituída por nódulos discretos em números variáveis, geralmente percebidos na palpação. São freqüentemente unidos a um nervo podendo causar sintoma de dor. Estes podem ser visualizados através de iluminação lateral da pele. A segunda forma, atinge grandes proporções, sendo referida classicamente como "le tumeur royale". Esta forma ocorre mais na face, no crânio (couro cabeludo), no pescoço e no tronco.
>> Quando palpados, esses tumores, que também são chamados de neuromas plexiformes, paquidermatocele ou elefantíase neurofibromatosa, dão a sensação de um saco de filariontes ou de barbantes. Podem chegar a 20 cm na altura. O tratamento cirúrgico de cada lesão é freqüentemente insatisfatório, porque eles se envolvem intimamente com os nervos e a sua tendência é voltar no local de onde foi removido. O neurofibroma plexiforme constitui uma das complicações significativas da NF1 que pode ocorrer durante a infância. Raramente ele se desenvolve depois da adolescência, sendo que os neurofibromas plexiformes difusos de face e pescoço raramente aparecem após um ano de idade.
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O neurofibroma plexiforme surge como uma massa de tecido mole sob a pele e freqüentemente segue o curso de um nervo periférico como o plexo braquial ou plexo lombar, sendo muitas vezes congênito. Pode causar hipertrofia ou deformidade da parte do corpo acometida, sendo bastante desfigurante. Quando causa hipertrofia da pele, esta se torna áspera e freqüentemente com hiperpigmentação. Os neurofibromas plexiformes necessitam de acompanhamento pois podem crescer e podem causar dor. Esta pode sugerir malignidade e isto ocorre em 4% dos pacientes. Além de ser desfigurante, são responsáveis por uma substancial morbidade, comprometimento funcional, chegando a representar um risco de vida para o paciente (Korf, 1999). Ademais, estão sujeitos a sofrer uma transformação maligna ao nível da bainha do nervo periférico, uma complicação que é refratária ao tratamento, tanto pela inexistência de opções terapêuticas atuais eficazes, para sarcomas de tecidos moles em geral, como também pela demora no diagnóstico já que ocorre alteração em apenas uma pequena porção de um tumor volumoso pré-existente.
>> Cerca de 20% de todos os pacientes com NF1 apresentam neurofibromas nas pálpebras, freqüentemente próximo dos cílios. O mais desfigurante neurofibroma facial é o neurofibroma plexiforme, causando o aspecto facial de "preguiçoso". Menos de 5% de todos os pacientes que têm NF1 apresentam esse tumor nas pálpebras. Devido ao neurofibroma plexiforme, pode ocorrer o desenvolvimento anormal de nervos ou de outras estruturas do olho. Isso poderia ser tão grave que o controle da pressão ocular tanto por medicamentos ou por cirurgias pudesse vir a ser necessário.
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Houve o relato de uma maior freqüência de estrabismo ou de anormalidade no movimento dos olhos, em pacientes com neurofibroma plexiforme em comparação com a que ocorre na população. Entretanto, alguns autores discordam dessa prevalência estatística.
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Na face, o neurofibroma plexiforme pode chegar a cobrir como um avental (manto) até a metade do rosto, de modo a prejudicar a respiração, visão, fonação e a própria alimentação. No abdome inferior, e dependendo da extensão, pode chegar a cobrir os órgãos genitais. Quando estão localizados internamente, eles podem causar dor abdominal, alterações gastrointestinais ou obstrução uretral.
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Os neurofibromas com grandes dimensões podem evoluir para uma degeneração sarcomatosa. Nestes casos, tornam-se vermelhos, quentes, dolorosos e crescem rapidamente, levando à atrofia, parestesia e fraqueza distal, às vezes invadindo estruturas vitais adjacentes.
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Os neurofibromas histologicamente são benignos e são caracterizados pelo crescimento irregular das células de Schwann, associados ao aumento de reticulinas nervosas. Ao contrário, os neurofibromas solitários, não relacionados com a neurofibromatose, são encapsulados, ricos em reticulina e têm uma arquitetura mais ordenada. Em geral, a estrutura do neurofibroma tem uma textura frouxa, na qual as fibras nervosas são arrumadas ao acaso, dentro e fora do perinervo e são separadas por células alongadas e fibras colágenas juntas, distribuídas irregularmente. A distinção entre um neurofibroma associado com a doença de von Recklinghausen e o neurofibroma solitário nem sempre é possível, porque as manifestações morfológicas de ambas as lesões freqüentemente fundem-se uma com a outra.
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A puberdade pode causar um crescimento em número ou em tamanho dos neurofibromas e isso em qualquer localização do corpo. Outro fator que poderia influenciar no desenvolvimento das lesões seria o trauma, mas também é incerta a sua real importância na patogenia e na modificação dos neurifibromas. A sua localização em certas regiões mais expostas ao traumatismo, como na região plantar, cria uma situação mais delicada.
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Os nódulos de Lisch são lesões hamartomatosas, bilaterais e bem definidas. Consistem em elevações gelatinosas da superfície da íris, de forma arredondada, variando de coloração, de transparente a amarelo ou marrom. A presença deles não está relacionada com a gravidade do distúrbio. Raros no recém-nascido, geralmente aparecem somente por volta dos 5 anos de idade ou tardam até a adolescência. Requerem o uso de lâmpada de fenda para detectá-los e para poder distinguí-lo dos nevus de íris. O nódulo de Lisch não interfere com a visão do paciente. Qualquer pessoa que apresenta manchas suspeitas do tipo café com leite, deve ser submetida a um exame ocular com lâmpada de fenda em busca dos nódulos de Lisch e, que sendo encontrados, possibilitaria uma confirmação do diagnóstico de NF.
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Tumores benignos e malignos podem também ocorrer em qualquer idade em pacientes com NF1. A NF está associada a um aumento da freqüência de malignidade. Por esse motivo ela foi incluída neste capítulo que pertence à seção específica que abrange as doenças com predisposição à malignidade. Embora isto seja indiscutivelmente verdadeiro, a incidência atual e o risco relativo de desenvolvimento de neoplasia nestes indivíduos ainda não estão claramente identificados.
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Em geral, os sintomas de neoplasia em pacientes portadores de NF são iguais aos da população em geral. As maiores dificuldades surgem com a evolução dos tumores neurais. Os tumores intracranianos terão clínicas variadas dependendo da localização de sua massa. Cefaléia e convulsões não são sintomas específicos de expansão de massas intracranianas. Por outro lado, fraqueza, dificuldade na marcha e paralisia facial são sintomas que poderão auxiliar na localização do tumor. O suporte de métodos de imagem é de fundamental importância para um diagnóstico preciso.
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Em crianças com NF1, os tumores mais freqüentes (excetuando os neurofibromas benignos) são os gliomas ópticos e os tumores cerebrais. Leucemia, especialmente a leucemia mielóide crônica juvenil ou as síndromes mielodisplásicas, são infreqüentes em crianças com NF1, mas são muito mais comuns nelas do que nas crianças sem NF1. Foi observado que as crianças com NF1 que possuem xantogranulomas juvenis possuem um maior risco para desenvolverem uma leucemia mielóide crônica juvenil do que aquelas que não apresentam xantogranulomas. (Zvulunov et al, 1995).
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O glioma óptico representa 2% a 5% de todos os tumores cerebrais que ocorrem na infância. Mais de 70% dos casos de glioma óptico estão associados a NF1. Freqüntemente são benignos.
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Os pacientes que apresentam glioma óptico têm um enfraquecimento do nervo óptico devido a presença do excesso anormal de tecido glial. Em alguns momentos, estes gliomas podem interferir com a visão (podendo chegar até a cegueira) ou acarretando problemas neurológicos, mas freqüentemente não causam maiores problemas. O glioma óptico não é patognomônico da doença, podendo também estar presente em indivíduos sem NF. É muito importante que todas as crianças com NF1 (geralmente menores que 7 ou 8 anos) sejam examinadas regularmente por um oftalmologista para a avaliação de sinais precoces de glioma óptico. Em função da idade da criança, o oftalmologista pode avaliar a visão para as cores, a reação das pupilas dos olhos à luz e campo visual, que são medidas da visão periférica.
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O glioma óptico pode ocorrer em qualquer ponto da via óptica. Em alguns casos, aparece na junção do nervo óptico com a órbita, enquanto que em outros casos, pode aparecer no quiasma. Os gliomas do nervo óptico muito raramente são malignos. Menos de 5% das pessoas com NF1 desenvolvem qualquer tipo de problema de visão decorrente desse tipo de tumor. É um tumor silencioso, sendo possível o seu diagnóstico através de exames, como tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) ou através do oftalmologista, que notará perda de visão ou atrofia do nervo óptico. Muitas vezes pode ser um achado em exames por imagem. Acredita-se ser vantajoso que todos os pacientes com NF1 sejam submetidos a uma TC ou a uma RM para investigação de glioma. Infelizmente, a história natural e a progressão desse tumor, quando encontrado aleatoriamente, é desconhecida. A conduta paliativa frente a esta complicação da NF1 será discutida no ítem de tratamento.


HISTÓRIA NATURAL E COMPLICAÇÕES

>> Vários autores tentaram sumarizar a história natural da NF1 através da tabulação das diversas manifestações deste distúrbio e a criação de sistemas de contagem de variáveis de gravidade, classificando-as nas categorias moderada ou grave versus categorias mínima e leve. Estes estudos, embora apresentem limitações devido principalmente às dificuldades no viés de averiguação, mostraram que o indivíduo mediano com NF1 vive uma vida relativamente sadia e o principal impacto médico do distúrbio está relacionado a eventuais fenômenos dolorosos e a uma potencial estigmatização social associada a desfiguração causada pelos neurofibromas dérmicos.
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A lista de potenciais complicações médicas nos indivíduos com NF1 é extensa e pode, a primeira vista, causar um impacto bastante negativo sobre a família de um indivíduo afetado. Entretanto, as complicações médicas individuais na faixa etária pediátrica, com exceção das manifestações cutâneas que há pouco foram revistas e da eventual alteração de aprendizagem, geralmente ocorrem com uma freqüência inferior a 10% entre os indivíduos que possuem o gene. Nestas últimas, estão incluídas as complicações ortopédicas, a baixa estatura, a puberdade precoce e a hipertensão arterial.
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As alterações ósseas mais comumente vistas em NF incluem deformidade da coluna e anormalidades no desenvolvimento ósseo. Estas alterações são manifestações detectadas principalmente em NF1 e são incomuns em NF2. Dentre as deformidades da coluna a mais freqüente é a escoliose, podendo também existir uma cifose.
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Quando a escoliose se manifesta, geralmente ocorre antes dos 10 anos de idade. Cerca de 5% das crianças com NF1 desenvolvem escoliose que é suficientemente grave para indicar intervenção cirúrgica. A mais importante dessas lesões ósseas é o curto segmento angular da lesão torácica que geralmente se apresenta nos primeiros anos de vida. Quando uma criança não desenvolveu este tipo de alteração óssea displásica até os 10 anos de idade, os pais podem ser tranquilizados de que se a escoliose vier a se desenvolver, será do tipo semelhante a escoliose idiopática, a qual é muito mais benigna. Como veremos adiante, um rigoroso acompanhamento nos primeiros anos de vida, até a idade escolar, é evidentemente muito importante para a detecção da fase inicial da escoliose.
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Para se fazer o diagnóstico de escoliose em um paciente com NF, aplicam-se os métodos usuais para se diagnosticar escoliose na população. No exame clínico, o paciente se curva para frente e o examinador verifica se existe alguma assimetria causada pelo direcionamento anormal da coluna vertebral . Considera-se 5 graus ou mais como causa de rotação do tórax, como justificativa para a solicitação de uma radiografia de coluna.
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Existem outras manifestações ósseas menos freqüentes mas não menos importantes que são: cistos subperiósticos, osteoporose ou osteosclerose focal, ausência de patela, corpos vertebrais com pedículos deformados, anormalidades no crescimento ósseo, malformação dos dedos, elevação congênita da escápula, e assimetria da face e do crânio. As demais alterações do crânio incluem rarefação óssea, crânio bífido, ausência da parede superior posterior da órbita com exoftalmia e acometimento do osso frontal e asas maiores e menores do esfenóide. A hipoplasia óssea geralmente se manifesta por hipoplasia em faixa vista através do exame radiográfico para visualizar as costelas.
>> Felizmente, na maioria dos casos, existe um sucesso terapêutico quando as deformidades ósseas são detectadas em um estágio inicial. O tratamento deve ter como objetivo a redução das deformidades cosméticas, a correção de deformidades funcionais ou até mesmo a prevenção de seqüelas.
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Além das manifestações ósseas, a literatura tem descrito na NF1 um sinal por imagem que pode ser encontrado ao se rastrear o cérebro do paciente com a ressonância magnética. Este sinal se refere aos assim chamados "Objetos Luminosos Não-Identificados'' ou "Unidentified Bright Objects" (UBO). O significado clínico dos UBOs ainda é objeto de pesquisa e discussão. Estão presentes em um número apreciável de crianças com NF1, desaparecendo com o passar dos anos e, por este motivo, são raramente vistos em adultos. Rosenbaum e col (1999) recentemente analisaram as ressonâncias magnéticas de 31 crianças com diagnóstico definitivo de NF1 de acordo com os critérios do National Institutes of Health (NIH) e encontraram lesões hiperintensas em 86% delas. Estas imagens localizadas predominantemente no cerebelo, nos gânglios basais e no tronco cerebral, não se correlacionaram com outros achados da ressonância e também não eram indicativas de comprometimento cognitivo dos pacientes. Estudando modelos experimentais de ratos para NF1, estes autores não encontraram lesões semelhantes nestes animais, fato que restringe o uso deles para esclarecimento da natureza histológica das UBOs nos seres humanos.
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Duas variantes de evolução da NF merecem uma atenção especial. A primeira é descrita como NF segmentar (Riccardi, 1992). Esta categoria especial, aplica-se a indivíduos que apresentam características de NF1 confinada a apenas uma única parte de seu corpo, como membros ou uma porção do tórax. O segmento afetado pode ter somente múltiplos neurofibromas ou manifestações pigmentares cutâneas. Em alguns casos, esta inusitada distribuição de características é provavelmente apenas um acontecimento ao acaso. Em outros indivíduos, a NF segmentar pode representar mosaicismo para a mutação somática do gene NF1. Entretanto, este fato hipotético ainda não foi demonstrado sob o ponto de vista molecular e os pacientes que foram descritos, com mosaicismo para uma mutação NF1, possuem uma forma discreta do distúrbio ao invés de uma NF segmentar (Colman et al, 1996). É interessante assinalar, que já foram descritos na literatura, casos de indivíduos que apresentavam uma NF segmentar e que tiveram filhos com a NF1 típica.
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A outra forma de expressão distinta de NF é a que confere um fenótipo da síndrome de Noonan e que ocorre em 12% dos pacientes com NF1 (Buehning e Curry, 1995; Colley et al, 1996). As características incluem hipertelorismo ocular, fendas palpebrais inclinadas para baixo, pescoço alado, orelhas de baixa implantação e uma estenose pulmonar. Parentes de tais pacientes, afetados por esta forma de NF1, podem ter ou não características concomitantes da síndrome de Noonan.
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No sistema endócrino, são descritos puberdade precoce, mixedema, neuroblastoma e feocromocitoma, que podem levar à uma hipertensão arterial sistêmica.
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O desenvolvimento da puberdade em indivíduos com NF1 geralmente é normal. Entretanto, a puberdade precoce pode eventualmente ocorrer, e o mecanismo de sua produção se deve ao desenvolvimento de tumores do quiasma óptico (Habiby et al, 1995; Listernick et al, 1995). Quanto a acromegalia, não está bem definida se ela é determinada por distúrbios endócrinos ou alterações focais dos ossos.
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Pacientes com NF1 tendem a ter uma estatura abaixo da média, contrastando com um perímetro cefálico acima da média para a idade cronológica. Entretanto, poucos pacientes terão estaturas com mais de três desvios-padrão (DP) abaixo da média e circunferências cranianas com mais de quatro DP acima da média.
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Hipertensão arterial é um achado freqüente na NF1 e pode se desenvolver em qualquer idade (Riccardi, 1992). Na maioria dos casos, a hipertensão é "essencial", mas uma displasia vascular pode ocorrer, produzindo uma estenose da artéria renal. Coarctação da aorta e outras lesões vasculares pode estar associadas à hipertensão. Feocromocitoma pode causar hipertensão grave em pacientes adultos com NF1.


Desordens de Aprendizado e Comunicação

>> As dificuldades acadêmicas e a desordem de aprendizado parecem representar a manifestação pediátrica mais comum da NF1. Entretanto, são problemas difíceis de serem investigados. A maioria das pessoas com NF1 possui uma inteligência normal, apesar de em alguns casos os escores médios dos testes que medem a função intelectual terem se apresentado um pouco abaixo do esperado (North et al, 1997). Acredita-se que as dificuldades de aprendizado ocorrem em cerca de metade das crianças e adolescentes com NF1, mas não existe um perfil específico reconhecido para caracterizar os problemas de aprendizado que podem estar presentes neste distúrbio. Ozonoff (1999) fez uma recente revisão sobre este assunto e concluiu que até o momento continua não sendo possível traçar um perfil específico das dificuldades cognitivas.
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Apesar de não existir um perfil específico, as características mais comuns na NF1 podem incluir disfunção no desenvolvimento da linguagem, pensamento visual-espacial e integração visual-motora. A deficiência para expressar uma linguagem escrita e verbal é comum e freqüentemente não é reconhecida por professores e pais. Ademais, os problemas no desenvolvimento da expressão podem afetar o desenvolvimento acadêmico, estima própria e afetividade social.
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Em crianças com NF1, o comportamento adaptacional é afetado em duas áreas específicas, a física e a psicológica. A disfunção na habilidade motora foi relatada em crianças com NF1. As habilidades motoras inadequadas podem afetar a habilidade para participação em jogos e deste modo, chegar a interferir nos interesses recreativos. Indiretamente, a habilidade motora restrita pode afetar relacionamentos sociais quando uma criança não participa habilmente em esportes, jogos ou atividades. As habilidades comunicativas têm uma direta relação com a socialização e contribuem para a formação e manutenção de amizades.
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A NF1 contribui para vários estressores psicossociais. A imprevisibilidade da evolução da doença pode contribuir para múltiplos sentimentos de angústia e ansiedade. Como patologia genética, a imprevisibilidade da evolução na NF1 pode estar associada aos fenômenos somáticos dolorosos e aos decorrentes dos fatores hereditários, ambos causando problemas sociais envolvidos com amizade, namoro, casamento e reprodução.
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O temperamento das crianças com NF1 foi geralmente descrito por seus pais como "fácil de levar". Além disso, algumas crianças e adolescentes com NF1 demonstraram habilidades cognitivas superiores (QI) e excelente realização acadêmica.


DIAGNÓSTICO

>> O diagnóstico de NF costuma se basear exclusivamente em critérios clínicos. A utilização de exames complementares, para obter algumas informações adicionais, pode ser necessária em alguns casos. Os critérios diagnósticos para NF1 foram desenvolvidos pela Conferência de Consenso do NIH (National Institutes of Health) em 1987 (Stumpf et al, 1987) e são geralmente aceitos para uso clínico de rotina, pois possuem uma alta sensibilidade e especificidade em adultos com NF1. (Gutmann et al, 1997). O quadro 38-2 sintetiza estes critérios.

QUADRO 38-2 - Critérios para Diagnóstico da NF1 (NIH)

1. Seis ou mais manchas café com leite com diâmetro acima de 5 mm, em indivíduos pré-púberes ou acima de 15 mm em pós-púberes

2. Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme, baseado em parâmetros clínicos e histológicos.


3. Efélides (sardas) em região axilar ou inguinal

4. Glioma óptico

5. Dois ou mais nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados da íris).

6. Uma lesão óssea distinta como pseudo-artrose de um osso longo ou displasia da asa do esfenóide

7. Um parente de primeiro grau com NF1 que preencha os critérios precedentes

>> Uma única ressalva deve ser feita aos critérios do NIH na faixa pediátrica. Eles podem ser insuficientes para o diagnóstico de NF1 em crianças pequenas que apresentam tão somente manchas café com leite, sem outras manifestações de NF1, além de uma história familiar negativa. A grande maioria destes pacientes pediátricos serão, mais tarde, diagnosticados como tendo a NF1 porque várias das características que são raras em infantes afetados aumentam sua freqüência com a idade (Huson, 1994;Wolkenstein et al, 1996; Friedman e Birch, 1997). Crianças que herdaram a doença de um dos progenitores podem geralmente ser identificadas durante o primeiro ano de vida porque o diagnóstico requer apenas uma característica adicional, além da história familiar positiva. Esta característica está geralmente representada por múltiplas manchas café com leite, presentes em mais de 95% dos pacientes com NF1 na infância (Obrinfer et al, 1989). O desenvolvimento de múltiplas manchas café com leite em crianças, com história familiar negativa, é insuficiente para estabelecer o diagnóstico de NF1 caso outros sinais da doença não estejam presentes, embora tais crianças devam ser consideradas como altamente suspeitas de terem a NF1 e seguidas clinicamente como se assim fosse. Um diagnóstico definitivo de NF1 poderá ser feito na maioria destas crianças ao redor da idade de 4 anos, seguindo os critérios do NIH. Podemos então concluir que o diagnóstico clínico geralmente não deixa dúvidas, a não ser em crianças muito jovens. Portanto, a necessidade de utilização de um teste molecular para corroborar o diagnóstico é muito rara.
>> Em síntese, para o diagnóstico de NF é necessário uma anamnese cuidadosa e um exame físico detalhado. Os exames laboratoriais que poderão ser úteis são:

1. biópsia dos neurofibromas;
2. avaliação oftalmológica, onde se deve pesquisar acuidade visual, exame oftalmológico e biomicroscópico com dilatação pupilar, teste de campo visual e lâmpada de fenda, e caso necessário respostas evocadas visuais, tomografia computadorizada e ressonância magnética de órbita e quiasma óptico;
3. avaliação auditiva, onde se deve pesquisar os reflexos acústicos, audiometria e timpanometria, e caso necessário resposta evocada auditiva, TC e RM;
4. pesquisa de tumores cerebrais incluindo investigação TC e RM de crânio, potenciais evocados e eletroencefalograma;
5. avaliação radiológica total do esqueleto com especial atenção ao crânio e membros inferiores;
6. avaliação do QI e teste psicológico;
7. avaliação dos níveis de adrenalina e noradrenalina em excreção urinária de 24 horas.


Teste molecular

>> Como conseqüência do grande tamanho do gene NF1 e do fato de que muitas mutações podem ocorrer, a identificação de mutações específicas em um indivíduo é uma tarefa difícil. Um teste denominado "Protein Truncation Test" (PTT), foi desenvolvido como uma alternativa para a detecção convencional de mutações na produção de proteínas.
>> O PTT é realizado a partir de uma amostra do sangue e é capaz de detectar erros que alteram completamente o sentido do código genético do gene. Entretanto, este teste não detecta um erro no código genético que resulta em uma proteína com apenas uma pequena modificação da sua essência, pois a dimensão desta proteína não diferirá do esperado. Apesar da eficiência do teste ser apregoada no sentido de que pode detectar 70% das mutações patogênicas no gene NF1 (Heim et al, 1995), a sua sensibilidade e especificidade ainda não foram claramente estabelecidas. Detecção de mutação através de métodos convencionais como Southern blotting são menos eficientes.
>> Nenhum teste até o momento pode predizer a gravidade da evolução do distúrbio ou os tipos de manifestações da NF1.


DETECÇÃO PRÉ-NATAL

>> O diagnóstico pré-natal costuma estar disponível para gestações nas quais um dos progenitores é afetado pelo distúrbio. Poderá ser realizado através da análise direta, quando uma mutação específica for identificada na família (Shen et al, 1996), ou também por análise de ligação, quando houver um número razoável de familiares afetados e estiverem disponíveis para serem testados e a família apresentar marcadores de ligação (Lazaro et al, 1995). Poucas famílias requisitam o teste pré-natal para NF1, provavelmente porque a maioria considera esta doença como não suficientemente grave para justificar o risco e já que o diagnóstico pré-natal pode somente identificar se um feto vai desenvolver NF1, sem especificar se existirão ou não complicações graves.


PROGNÓSTICO

>> Como já foi afirmado anteriormente, nenhum paciente com NF1 apresenta todas as complicações clínicas inerentes ao distúrbio. Alterações como deformidade física (deterioração visual) ou malignidade são bem conhecidas na NF1, mas não ocorrem com tanta freqüência. A literatura médica tem superestimado a freqüência de muitas dessas complicações, visto que a divulgação ocorre através de relato dos casos clínicos mais exuberantes e que diferem daqueles que são encontrados rotineiramente (viés de averiguação). Como já foi afirmado anteriormente, nenhum paciente com NF1 apresenta todas as complicações clínicas inerentes ao distúrbio. Alterações como deformidade física (deterioração visual) ou malignidade são bem conhecidas na NF1, mas não ocorrem com tanta freqüência. A literatura médica tem superestimado a freqüência de muitas dessas complicações, visto que a divulgação ocorre através de relato dos casos clínicos mais exuberantes e que diferem daqueles que são encontrados rotineiramente (viés de averiguação).
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Os indivíduos portadores de NF1 apresentam expectativa de vida normal, atividades acadêmicas e profissionais produtivas além de regular vida afetiva, não apresentando problemas relacionados à NF. Esta expectativa de vida pode diminuir caso estejam presentes alguns agravantes como malignidade decorrente de neurofibromas ou hipertensão arterial. Tudo indica que quanto mais precoces e graves forem as manifestações, menores serão as chances de sobrevida do paciente, além do prognóstico depender da localização dos tumores. Quando são intracranianos ou intra-raquídeos o prognóstico é mais severo.
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Algumas complicações consideradss como sendo de gravidade na NF1 podem surgir muito cedo, como seria o caso de deformidade da órbita associada a neurofibroma plexiforme e arqueamento da tíbia. Contudo, muitos problemas não são reconhecidos imediatamente após o nascimento e podem se agravar com o desenvolvimento. Se estes sinais não estiverem presentes nos primeiros anos de vida é muito improvável que venham a ocorrer.


ORIENTAÇÃO

>> A NF1 representa um dos distúrbios genéticos mais importantes no contexto de supervisão de saúde e orientação antecipatória de distúrbios nitidamente da faixa etária pediátrica. Compete então aos pediatras, o seguimento cuidadoso destas crianças, assegurando a necessidade de estar bem informado a respeito de todos os aspectos preventivos mais relevantes e pertinentes a este distúrbio.
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Não existe um único modelo para consultas de seguimento em relação a pacientes com NF. Na primeira consulta sempre existe uma ansiedade muito grande por parte do paciente e de sua família. Visando o bem-estar para ele e seus familiares, o médico deve ajudá-lo a ajustar a sua vida em relação a sua nova condição e isso é possível através de amplos esclarecimentos sobre a patologia. Após realizada a avaliação clínica, os tratamentos paliativos a serem instituídos devem considerar a presença de eventuais complicações.
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Quando se faz o diagnóstico de NF, muitos pacientes podem apresentar alterações comportamentais pois fantasiam que necessariamente ocorrerão complicações graves ou até mesmo deformidades incorrigíveis. A maioria dos acometidos pela NF tem pouco ou nenhum problema relacionado com a sua condição clínica. Respostas objetivas do médico que acompanha o caso, com um linguajar acessível e honesto, é de fundamental importância para um bom relacionamento médico-paciente e um atendimento eficiente.

A conduta a ser seguida deve sempre incluir:

1. História do paciente e familiares com atenção especial para a presença de características de NF1
2. Exame clínico com destaque para pele, esqueleto e sistema neurológico
3. Avaliação oftalmológica com exame de lâmpada de fenda
4. Avaliação do desenvolvimento neuro-motor em crianças
5. Outros estudos devem ter prosseguimento quando indicados e com base na clínica (sinais e sintomas)

A rotina de acompanhamento dos pacientes deve incluir:

1. Consulta anual do paciente acompanhado de um familiar
2. Exame oftalmológico (anualmente na infância e menos freqüentemente nos adultos)
3. Avaliação do desenvolvimento na infância
4. Monitorização regular da pressão arterial
5. Outros estudos devem prosseguir somente quando indicados com base na clínica (sinais e sintomas)

>> Os pacientes com complicações envolvendo os olhos, sistema nervoso central ou periférico, coluna e ossos longos devem ser encaminhados aos especialistas correspondentes. O quadro 38-3 sintetiza esta orientação.

QUADRO 38-3. Cuidados especiais em pacientes com NF1

Anamnese dirigida

Problemas cognitivos ou psicomotor, dor, alterações de visão, déficit neurológico progressivo, constipação
Avaliação clínica
Hipertensão, escoliose, anomalias do esqueleto, macroencefalia, problema neurológico focal, proptose, nódulos de Lisch, baixa estatura, puberdade precoce, manchas café com leite, neurofibromas
Exames complementares
Solicitar exames analisando a clínica, queixa e evolução da NF
Aconselhamento Genético
Prognóstico, aconselhamento genético, ajuste psicossocial, apoio ao paciente e informação
Acompanhamento
Consultas anuais de rotina com o paciente e sua família
Adaptado do National Institutes of Health (NIH).


TRATAMENTO

>> Atualmente não existe cura para a NF, porém existem medidas paliativas que melhoram bastante as perspectivas de vida útil dos indivíduos afetados pelo distúrbio. Estas medidas estão essencialmente dirigidas para os diversos tipos de lesões que caracterizam a doença, além de outras que são direcionadas aos eventuais distúrbios de aprendizagem ou ao combate da estigmatização social. Em relação às lesões, que comprometem a função e/ou estética, existem várias alternativas de controle que geralmente lançam mão de técnicas cirúrgicas, tais como:

1. Cirurgia ortopédica para correção de pseudo-artrose e escoliose;
2. Cirurgia plástica na remoção de tumores, principalmente, em áreas de atrito (tem sido observado alto índice de recidiva desses tumores) e os tumores que causam alguma alteração funcional do paciente;
3. Neurocirurgia para prevenir sérias complicações decorridas do desenvolvimento de tumores cerebral e espinhal.

>> Deve-se partir do princípio geral de que o tratamento ideal é aquele que oferece um bom resultado, com um mínimo de seqüelas. Os neurofibromas cutâneos podem ser removidos por cirurgia plástica, normalmente com bons resultados, embora os mesmos possam voltar a se desenvolver no mesmo local, sendo difícil predizer se realmente recidivam ou se são novos tumores que surgem no local daqueles que foram anteriormente removidos.
>> O laser CO2 está sendo utilizado para a remoção de neurofibromas presentes em grande número, porém não se têm referências sobre a sua eficácia a longo prazo. A cirurgia a laser, para remoção de neurofibromas, pode ser menos dolorosa do que a cirurgia convencional
>>
Para as lesões cosméticas, o pediatra ou o clínico deverá avaliar os benefícios subjetivos desta cirurgia em comparação com a morbidade e o potencial de recidiva dos tumores.
>>
As alternativas extracirúrgicas são limitadas até o momento. Não existem estudos que sugiram a eficácia da radiação ou quimioterapia no tratamento de neurofibromatose plexiforme. Também deve ser levado em consideração que os pacientes portadores de NF1, tratados com radiação ou agente alquilantes, possam ter mais risco de desenvolver uma segunda malignidade. Estes tratamentos deveriam ser restritos aos casos em que seja comprovado, histologicamente, um quadro de malignidade.
>>
Na remoção de manchas café com leite se tem utilizado o laser, mas nesta circunstância é um procedimento doloroso e que pode ter como seqüela uma cicatriz. Porém, existem cosméticos muito úteis para a camuflagem das mesmas.
>>
Novos tratamentos estão em fase de avaliação e poderão representar novas opções de futuros tratamentos. Eles estão direcionados aos mecanismos fisiológicos e a patogênese do desenvolvimento dos neurofibromas.

As alternativas atualmente em estudos são:

· Imunológicas - anticorpos monoclonais dirigidos contra receptores dos fatores de crescimento tumoral.
· Vacinas - empregando células tumorais geneticamente modificadas ou células imunoestimulantes.
· Anticorpos carreadores com radioisótopos ou toxinas no sitio neoplásico em combinação com quimioterapia.

>> Alguns dados sugerem que a redução dos tumores é um evento raro e o benefício destas terapias poderia ser apenas a estabilização dos tumores.
>> Existem projetos de pesquisa em curso com medicamentos para o tratamento de neurofibroma plexiforme e glioma óptico, cujas lesões são progressivas, em crianças e adultos com NF1, como: ácido 13-cis-retinóico (isotretoína), interferon alfa-2a, cetotifeno, inibidores e bloqueadores da RAS e etoposide.
>> A angiogênese é um processo necessário para o crescimento do tumor sólido. Sua inibição tem sido estudada através do produto TNP470, um derivado do Aspergillus fungus.
>>
Um outro novo inibidor da angiogênese, SU-5416, levou a uma regressão tumoral, em fase pré-clínica, sarcomas neurogênicos provenientes de pacientes com NF1.
>>
O SU-101 pode ter seu uso em pacientes com NF1 com astrocitomas e em pacientes NF2 com meningiomas.
>>
O fenilbutirato pode modificar a forma da neurofibromina se expressar nas células. Novos estudos relacionaram o gene da NF1 ao desenvolvimento de astrocitomas e associações a várias formas de expressão pelas neurofibrominas.
>>
A análise de tumores em pacientes com NF1 mostrou evidência bioquímica de Ras hiperativa assim como de freqüente perda do alelo NF1 normal, consistente com seu papel de gene supressor tumoral. Os dados disponíveis fazem supor que a nova terapia bloqueadora de Ras possa ser eficaz para certas complicações da NF1. Weiss et al (1999) fizeram uma revisão recente sobre este tema.
>>
Duas novas substâncias merecem um especial destaque: os inibidores da tirosina quinase que têm como principal ação o bloqueio de estímulos de crescimento, que são enviados aos receptores do tumor e os inibidores da farnesiltransferase (FTI), que apresentam a vantagem de bloquear os sinais através dos receptores da via do RAS, o qual cessa o envio de estímulos de crescimento para a célula..
>>
Os resultados potenciais de novos tratamentos medicamentosos para NF são promissores. As variações de comportamento dos tumores dificultam as avaliações objetivas e uma interpretação mais apropriada. Os estudos da evolução natural da NF, também em curso inclusive no Brasil, deverão suprir consideravelmente as futuras interpretações dos estudos clínicos terapêuticos, assim como o desenvolvimento molecular permitirá novas aplicações terapêuticas na neurofibromatose.


Indicações Cirúrgicas

>> A principal terapia usada em neurofibromas é a cirúrgica. Existe distinção entre indicação absoluta e relativa para o tratamento cirúrgico dos neurofibromas cutâneos. São indicações absolutas, os tumores malignos, as grandes lesões ulceradas e os neurofibromas localizados, por exemplo, na mucosa da laringe, trazendo dificuldades respiratórias. A indicação relativa recairia sobre os neurofibromas limitados a pequenas regiões, tais como face, ou que tragam maior desconforto para o paciente. Em casos com ampla distribuição de lesões, a remoção torna-se difícil.
>>
Não há um consenso no tempo cirúrgico para a retirada de uma lesão. Deve-se proceder a repetidas intervenções cirúrgicas para a remoção de massas tumorais volumosas, com o objetivo de se evitar deformidades mais sérias.
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O tratamento dos tumores associados varia de acordo com a natureza dos mesmos e com sua localização, podendo-se optar pela ressecção cirúrgica, pela radioterapia ou por ambas.
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O laser CO2 tem sido usado para remover um grande número de neurofibromas cutâneos. Existe a possibilidade de haver o crescimento de um novo neurofibroma no local da cirurgia.
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Diagnosticado um neurofibroma que envolva o intestino, a cirurgia está indicada, o mais precocemente possível. Uma intervenção tardia poderá, como conseqüência, levar a obstrução intestinal e/ou a uma grande hemorragia. Um neurofibroma que comprima a coluna vertebral deverá ser ressecado cirurgicamente, evitando-se com isso a paraplegia ou dores intensas. O tratamento de um neurofibroma que envolva o trato urinário está totalmente na dependência da sintomatologia ou da evidência da obstrução. As lesões localizadas podem ser meramente observadas e tratadas por via cistoscópica, com ressecções segmentares. Os neurofibromas plexiformes devem ser ressecados em etapas ou em bloco e, se necessário, se deverá fazer derivação urinária.
>>
Quando o tumor envolver a genitália externa, simulando um quadro de hermafroditismo, o paciente deverá ser submetido a rigorosa investigação clínica e a exames laboratoriais, a fim de que se excluam os diagnósticos de síndrome de Albright e o de síndrome adrenogenital antes de submetê-lo à cirurgia.
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A presença de tumores intracranianos pode acarretar ao paciente, além dos transtornos neurológicos, alterações psiquiátricas tais como distúrbios de comportamento. O tratamento neurocirúrgico, nestes casos, traria melhoras ao quadro psiquiátrico.
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Alguns estudos retrospectivos têm indicado que pode haver a recorrência de neurofibromas plexiformes após a cirurgia em cerca de 50% dos casos.
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Além do tratamento para remoção de tumores, ou para minimizar as seqüelas, é muitas vezes aconselhável haver o acompanhamento de um profissional da área psicossocial para oferecer um suporte e evitar ao máximo os naturais impactos de rejeição social.


Tratamento das neoplasias

>> O tratamento ideal de cada tipo de neoplasia é controverso, devido às vantagens e desvantagens do uso de radioterapia e quimioterapia em cada caso específico.
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As neoplasias do sistema nervoso, astrocitomas, meningiomas múltiplos e neuroblastomas com uma alta freqüência, estão associados à hidrocefalia e nesta consiste a mais comum indicação para cirurgia. Quanto ao neurofibrossarcoma, o tratamento consiste também na cirurgia com ou sem radioterapia.
>>
A história natural dos gliomas ópticos ainda é pouco conhecida. A conduta mais aceita em relação a estes tumores freqüentes na faixa etária pediátrica com NF1 é a expectante. Assim que se diagnostique o tumor, deve-se acompanhá-lo periodicamente. Caso haja sintomas, poderá ser um indicativo de intervenção cirúrgica. Infelizmente, a opção de remover o nervo óptico resultará em perda da visão no olho afetado.
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Os gliomas ópticos posteriores são aqueles que estão localizados na base do cérebro ou em outra estrutura do crânio. Muitos especialistas dizem que quando este tumor for assintomático deve ser apenas acompanhado. O tumor pode ser biopsiado para estabelecer um diagnóstico exato. Quando apresentar uma clínica como a de alterações visuais, se tem a opção do tratamento cirúrgico ou radioterápico. A radioterapia é um tratamento controverso, pois pode ter conseqüências graves como alteração na função da glândula pituitária entre outras.


Controle dos Distúrbios Comportamentais e de Aprendizado

>> O estudo de Huson e cols. em Gales (1989), mostrou que 24% das crianças e adolescentes com NF1 necessitaram de serviços especiais de educação. Outros estudos citam dados que variam de 20 a 40%.
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A abordagem da NF1 deve incluir o envolvimento social e suporte familiar. Fatores de resistência aparecem em famílias nas quais um membro da família tem NF1, bem como em famílias em que a criança é a única afetada. A família necessita de uma boa orientação sobre este distúrbio genético além de um razoável grau de conhecimento dos aspectos somáticos específicos esperados.
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Uma família com experiência prévia com NF1 pode providenciar fácil e rápido acesso a recursos necessários. A prevenção de problemas que a acompanham pode ocorrer mais rapidamente.
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O grupo de crianças e adolescentes com NF1 com grande risco psicossocial é aquele em que fatores de estilo intrapessoal ainda foram consolidados para um múltiplo desenvolvimento, acarretando déficit de aprendizado. As múltiplas áreas identificadas incluem desordem de linguagem e de atenção. As crianças com NF1 e desenvolvimento múltiplo de problemas podem ter competência limitada nas habilidades esperadas para a idade.
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Para melhorar a integração do paciente no meio sócio-familiar, dando uma melhor perspectiva de vida, é importante considerar a psicoterapia como parte do tratamento da NF. A psicoterapia costuma restaurar e construir o equilíbrio emocional desses pacientes.
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O apoio de educadores especializados facilita o trabalho de pais em contornar problemas como a baixa auto-estima e dificuldades em aprendizado de seus filhos. É pertinente, portanto, um aconselhamento educacional.


NF2

>> A NF2 afeta ao nascimento cerca de 1 em 40000 indivíduos sem prevalência de sexo ou raça. Destes, a prevalência sintomática é de 1:210.000.
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A NF2 é o tipo mais raro da NF e suas manifestações clínicas são mais severas do que as da NF1.
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É de importância a distinção entre a NF1 e NF2 pois são patologias distintas que possuem evolução e tratamentos diferenciados.
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Quase todos os indivíduos com NF2 desenvolverão tumores nos dois nervos auditivos.
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Casos isolados de neuromas acústicos bilaterais são descritos há mais de 100 anos. Em 1917, Cushing estabeleceu a existência de meningioma múltiplo e neuromas bilaterais do acústico como parte da patologia.
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O gene responsável pela NF2 assim como o código para a sua clonagem foram descobertos e descritos por Dr. James F. Gusella em 1993. A NF2 possui sua localização em 22q 126 sendo de caráter autossômico dominante, com uma alta penetrância de cerca de 95%.
>>
O gene é constituído por 16 exons consecutivos e apresenta 110 Kb de DNA. É um tipo de tumor gene supressor e tem sido associado a formas hereditárias ou não de neoplasias, estando relacionado a 30% dos tumores cerebrais que ocorrem esporadicamente na população.
>> O gene NF2 aparentemente se comporta diferentemente de outros genes supressores de tumor conhecidos por estarem conectados com o processo de controle, do movimento e da forma da célula. O gene da NF2 codifica a proteína MERLIN (Moesina-ezrin-radaxin-protein) que age entre proteínas das membranas celulares. Estas desempenham uma importância crucial em qualquer cadeia extensa de atividade celular, assim como determina o formato da célula, o movimento, a divisão e comunicação célula-célula.
>> Embora tumores no oitavo nervo craniano sejam muito comuns, pacientes com NF2 podem desenvolver schwannomas. Os sintomas de um schwannoma dependerá de sua localização. Os que se desenvolverem em nervos cranianos (como o tumor do oitavo nervo) poderão causar perda da audição. Aqueles que crescerem nos nervos da medula espinhal poderão causar parestesia. Podem também estar presentes nos nervos periféricos causando desfigurações.
>>
Freqüentemente, são observados outros tipos de tumores que crescem no envoltório do cérebro e da medula espinhal. O mais freqüente é o meningioma, podendo ser encontrados também ependiomas e astrocitomas.

Os critérios de diagnóstico recomendados pelo National Institutes of Health (NIH) são:

  1. Massas bilaterais no oitavo nervo craniano evidenciadas por tomografia ou ressonância;
  2. História familiar de NF2 em parente de primeiro grau associado com um dos seguintes sinais:
    a) Massa unilateral no oitavo nervo craniano,
    b) Dois dos seguintes:
    • Neurofibroma
    • Meningioma
    • Glioma
    • Schwannoma
    • Opacidade subcapsular lenticular juvenil

Os primeiros sintomas clínicos podem surgir antes dos 15 anos de idade, sendo os mais comuns aos 20 anos.
>> A primeira queixa do paciente com neuroma acústico é a perda da audição em um ou ambos ouvidos. Através de uma anamnese criteriosa, poderá ser percebido que a perda da audição é precedida por zumbido ou bramido. Outras queixas incluem astenia facial, cefaléia e alteração de visão. O sinal mais precoce referido é o aparecimento de uma pequena massa, sem forma definida, ou edema na pele causado pelo desenvolvimento de um neurofibroma. Ocasionalmente, são observados tumores de medula os quais produzem astenia nos membros.
>> Durante ou imediatamente após a puberdade, o crescimento de um ou ambos tumores do acústico pode se iniciar ou progredir, levando a surdez, severos distúrbios de marcha, cefaléias crônicas ou alterações da visão.
>> Os pacientes com NF2 beneficiam-se do diagnóstico precoce de neuroma acústico, quando o tumor apresenta-se ainda reduzido, sendo a cirurgia indicada e conseqüentemente preservando-se a audição. O neuroma deve ser pesquisado através de audiometria e resposta evocada auditiva. A remoção parcial e a descompressão do canal auditivo interno tem sido um procedimento de sucesso para se retardar a perda auditiva.
>>
Os indivíduos com NF2 podem desenvolver um tipo particular de catarata, opacidade subcapsular lenticular juvenil, bem como outras alterações de visão sendo preconizado o acompanhamento oftalmológico.
>> Desordens de aprendizagem descritas em pacientes com NF1 não são relatadas em pacientes com NF2.
>> Indica-se o teste genético para crianças cujos pais são classicamente afetados com schwannoma vestibular bilateral, sendo o diagnóstico de NF2 confirmado, em sua maioria, por critérios clínicos.


LOCAIS DE SUPORTE A PACIENTES E FAMILIARES

>> Entidades como a NNFF (National Neurofibromatosis Foundation), E.U.A., a International Neurofibromatosis Foundation (Luxemburgo) e o CNNF (Centro Nacional de Neurofibromatose), no Brasil apoiam o desenvolvimento clínico, pesquisas, tratamentos, orientação psico-pedagógica aos pacientes portadores de NF, seus familiares e à comunidade científica. A NNFF pode ser acessada em http://www.nf.org.

 

AGRADECIMENTOS:

Dra. Ana Luiza Araripe pela confecção do material fotográfico.

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